自從２０１７年首款ＣＡＲ－Ｔ療法獲批以來，已經(jīng)有六款ＣＡＲ－Ｔ產(chǎn)品得到了ＦＤＡ的認(rèn)可，均以ＣＤ１９或ＢＣＭＡ為靶點(diǎn)。這些產(chǎn)品已獲得１４項(xiàng)針對(duì)不同血液系統(tǒng)惡性腫瘤的批準(zhǔn)，其中一些產(chǎn)品已轉(zhuǎn)向早期治療，擴(kuò)大了目標(biāo)人群。

但Ｉｏｖａｎｃｅ的非轉(zhuǎn)基因腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（ＴＩＬ）療法ｌｉｆｉｌｅｕｃｅｌ（Ａｍｔａｇｖｉ）　今年２月獲批，成為首個(gè)獲得ＦＤＡ批準(zhǔn)的實(shí)體瘤（轉(zhuǎn)移性黑色素瘤）細(xì)胞療法產(chǎn)品，或許昭示著ＣＡＲ－Ｔ未來恩澤實(shí)體瘤患者的前景。

近日，賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員報(bào)告了使用ＣＡＲ－Ｔ細(xì)胞療法治療實(shí)體腫瘤（膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）的初步結(jié)果，也證明ＣＡＲ－Ｔ在實(shí)體瘤領(lǐng)域的治療潛力。

ＣＡＲ－Ｔ臨床現(xiàn)狀

去年ＣＡＲ－Ｔ的臨床研究數(shù)量相對(duì)２０２２年有了１５％的下降，但仍然是腫瘤學(xué)細(xì)胞和基因療法最大的組成部分（圖１）。

圖１．　腫瘤學(xué)細(xì)胞基因療法模態(tài)逐年分布圖

全球正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)超過１０００項(xiàng)，用于測試多種不同癌癥類型的新療法和其它不同療法。根據(jù)發(fā)表在Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ?。模颍酰纭。模椋螅悖铮觯澹颍系膱?bào)道，從１９８６年有記錄以來直到２０２４年３月，Ｃａｎｃｅｒ?。遥澹螅澹幔颍悖琛。桑睿螅簦椋簦酰簦宓拿庖吣[瘤學(xué)情報(bào)數(shù)據(jù)庫中登記了５６３９項(xiàng)干預(yù)性癌癥細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)，　２３０６項(xiàng)正在進(jìn)行中有９６項(xiàng)是在測試已經(jīng)獲批的ＣＡＲ－Ｔ或ＴＩＬ產(chǎn)品（圖２）。

圖２．?。疲模僚鷾?zhǔn)的ＣＡＲ－Ｔ和ＴＩＬ療法臨床現(xiàn)狀

如前文所述，獲批ＣＡＲ－Ｔ均針對(duì)血液癌癥。而且ＣＡＲ－Ｔ療法占血液癌癥細(xì)胞和基因治療臨床試驗(yàn)的８０％（圖３）。但針對(duì)實(shí)體瘤的ＣＡＲ－Ｔ療法也取得了長足的發(fā)展，去年有將近７０項(xiàng)臨床ＣＡＲ－Ｔ研究針對(duì)實(shí)體瘤展開（圖３），數(shù)量上與血液癌癥ＣＡＲ－Ｔ臨床研究可比。

圖３．　血液癌癥和實(shí)體瘤細(xì)胞與基因臨床研究數(shù)量逐年走勢圖

ＣＡＲ－Ｔ療法靶點(diǎn)

從靶點(diǎn)的角度來看，ＣＡＲ－Ｔ靶向的主要還是ＣＤ１９，ＢＣＭＡ和ＣＤ２２，但絕對(duì)數(shù)量從２０２１年開始逐年下降。ＣＡＲ－Ｔ療法靶點(diǎn)選擇已經(jīng)逐漸呈現(xiàn)出百花齊放的態(tài)勢，有越來越多新的靶點(diǎn)進(jìn)入了臨床研究（圖４）。

圖４．?。茫粒遥园悬c(diǎn)分布圖

ＣＡＲ－Ｔ療法普及及接受程度

以ＣＡＲ－Ｔ療法重點(diǎn)針對(duì)的血液癌癥多發(fā)性骨髓瘤為例看ＣＡＲ－Ｔ療法的應(yīng)用程度，在晚期多發(fā)性骨髓瘤治療中，ＣＡＲ－Ｔ細(xì)胞療法在美國占有５％的份額，在歐盟四國及英國占有２％的份額（圖５）。

圖５．?。茫粒遥辕煼ㄒ约捌渌B(tài)藥物在美國和ＥＵ４＋英國晚期多發(fā)性骨髓瘤市場份額對(duì)比圖

實(shí)施ＣＡＲ－Ｔ細(xì)胞療法相對(duì)復(fù)雜，因此只有一小部分癌癥中心有經(jīng)驗(yàn)或獲得提供這些治療的資格。這些中心必須配備處理可能出現(xiàn)的任何不良事件的設(shè)備，這通常是大型醫(yī)院系統(tǒng)才具備的條件。目前經(jīng)認(rèn)證的治療中心的可用性因國家而異，并且集中在高收入國家。

２０２３　年全球有５２２個(gè)經(jīng)認(rèn)證的治療中心，其中美國有１９８個(gè)，高于２０２０年底的１４２個(gè)。２０２３年全球有２０６９個(gè)試驗(yàn)站點(diǎn)，比２０２０年的１２９７個(gè)增加了６０％。其中中國擁有３８８個(gè)試驗(yàn)站點(diǎn)（圖６）。中國也正在進(jìn)行大量ＣＡＲ－Ｔ研究。中國擁有第二多的試驗(yàn)中心，但獲得認(rèn)證的治療中心目前相對(duì)較少，這與商業(yè)化ＣＡＲ－Ｔ療法數(shù)量有一定的關(guān)聯(lián)。

圖６．?。茫粒遥辕煼ㄔ囼?yàn)站點(diǎn)和治療中心數(shù)量全球分布圖

對(duì)于可能有資格接受ＣＡＲ－Ｔ細(xì)胞療法治療的患者來說，由于治療過程非常復(fù)雜，整個(gè)過程中存在許多障礙，導(dǎo)致患者無法接受治療。必須在轉(zhuǎn)診中心、ＣＡＲ－Ｔ治療中心評(píng)估轉(zhuǎn)診患者是否符合治療資格。

在主要市場中，平均只有４７％被推薦轉(zhuǎn)診的患者最終接受了ＣＡＲ－Ｔ治療。巴西只有２５％的轉(zhuǎn)診患者接受了治療，而意大利的患者比例高達(dá)７０％（圖７）。

不同國家的患者不接受ＣＡＲ－Ｔ治療的原因各不相同。最主要的原因在于患者的健康狀況（６２％）和疾病進(jìn)展（７９％）程度（圖７）。在很多國家，醫(yī)生認(rèn)為報(bào)銷是治療的障礙，因?yàn)檫@些療法在大多數(shù)國家都是通過社會(huì)保障報(bào)銷的。

然而美國的報(bào)銷障礙更高，因?yàn)榫用裰饕ㄟ^私人保險(xiǎn)獲得保障，而巴西的可用療法比其他國家少，報(bào)銷限制也更多。

圖７．　接受ＣＡＲ－Ｔ治療的轉(zhuǎn)診患者比例，以及拒絕ＣＡＲ－Ｔ療法的原因分布

患者未接受ＣＡＲ－Ｔ細(xì)胞療法治療的最常見原因是疾病的進(jìn)展和患者健康狀況不佳。這是由于需要來自患者的健康Ｔ細(xì)胞以及復(fù)雜的治療過程，因此年齡較大、體質(zhì)較差的患者通常不符合治療條件，或者從ＣＡＲ－Ｔ治療中獲得的療效較差。

接受ＣＡＲ－Ｔ治療的彌漫性大Ｂ細(xì)胞淋巴瘤患者通常年齡較輕、體質(zhì)較好，較少有并發(fā)癥。接受ＣＡＲ－Ｔ治療的患者中，超過半數(shù)年齡在６０歲以下，而未接受ＣＡＲ－Ｔ治療的患者中，不到三分之一年齡在６０歲以下。

接受ＣＡＲ－Ｔ治療的患者中，５７％沒有合并癥，而未接受ＣＡＲ－Ｔ治療的患者中，２８％至少有一種合并癥，主要是糖尿病和心臟問題。

ＣＡＲ－Ｔ治療向早期治療線轉(zhuǎn)移可能會(huì)導(dǎo)致更好的患者預(yù)后，同時(shí)應(yīng)注意在疾病進(jìn)展到無法接受治療之間就開始ＣＡＲ－Ｔ的療法，這將使患者從ＣＡＲ－Ｔ中收獲最大的療效。

ＣＡＲ－Ｔ前景與市場預(yù)測

預(yù)計(jì)２０２８年ＣＡＲ－Ｔ細(xì)胞療法將成為細(xì)胞基因療法類別中收入最高的驅(qū)動(dòng)因素之一，大型制藥公司將位居榜首。多發(fā)性骨髓瘤市場預(yù)計(jì)將獲得可觀的收入，其中強(qiáng)生公司的Ｃａｒｖｙｋｔｉ和ＢＭＳ的Ａｂｅｃｍａ有望實(shí)現(xiàn)年銷售額４７億美元的高度。

非霍奇金淋巴瘤也有望成為關(guān)鍵疾病領(lǐng)域，吉利德的Ｙｅｓｃａｒｔａ和Ｔｅｃａｒｔｕｓ預(yù)計(jì)分別帶來２４億美元和６．４億美元收入，ＢＭＳ的Ｂｒｅｙａｎｚｉ的銷售額預(yù)計(jì)達(dá)到１９億美元。

預(yù)計(jì)到２０３２年，全球ＣＡＲ－Ｔ細(xì)胞療法市場規(guī)模將從２０２３年的２１億美元增至２２２億美元，２０２４－２０３２年的復(fù)合年增長率為３０％。

ＣＡＲ－Ｔ療法治療費(fèi)用差異很大，從每位患者５０萬美元到１００萬美元以上不等，這帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)障礙。此外，由于需要輸注改性的Ｔ細(xì)胞并隨后監(jiān)測患者的病情，這些療法通常需要住院治療，額外也在８萬美元左右。

ＣＡＲ－Ｔ治療策略面臨著腫瘤耐藥性、細(xì)胞功能有限和實(shí)體瘤復(fù)雜性等障礙。將其他治療方法與ＣＡＲ－Ｔ相結(jié)合有助于從多個(gè)角度應(yīng)對(duì)癌癥，增強(qiáng)工程免疫細(xì)胞的有效性并控制副作用。這些聯(lián)合療法包括檢查點(diǎn)抑制劑、ＢｉＴＥ（雙特異性Ｔ細(xì)胞接合劑）、細(xì)胞因子、溶瘤病毒和靶向療法等。超過６５％的正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)涉及聯(lián)合療法，表明這些療法具有提升ＣＡＲ－Ｔ治療效果的巨大潛力。

編者按：

展望未來，ＣＡＲ－Ｔ療法在細(xì)胞基因療法市場中的地位將得到進(jìn)一步提升。然而，ＣＡＲ－Ｔ療法的普及和接受程度仍然面臨挑戰(zhàn)。首先，治療過程復(fù)雜，需要高度專業(yè)的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)進(jìn)行操作；其次，成本高昂，限制了其在廣大患者中的應(yīng)用。盡管如此，隨著技術(shù)的進(jìn)步和治療經(jīng)驗(yàn)的積累，ＣＡＲ－Ｔ療法的適用范圍和患者受益有望不斷提高。

參考文獻(xiàn)

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(文章來源于健康界)